С позиций патофизиологии атеросклероз рассматривается как разновидность хронического воспаления в сосудистой ткани, на разных стадиях которого происходит активация клеток иммунной системы. Приводимые данные свидетельствуют о том, что, хотя активация врожденного иммунного ответа может индуцировать сосудистое воспаление, избирательная активация иммунных функций В-лимфоцитов и регуляторных Т-лимфоцитов, напротив, может ингибировать развитие атеросклероза и воспаления в сосудах.
Аутоиммунный механизм разрабатывался еще в 70-х годах прошлого столетия советскими учеными под руководством академика А.Н. Климова. Названия некоторых из его работ говорят сами за себя: «Иммунобиохимические механизмы развития атеросклероза» (1974), «Иммунореактивность и атеросклероз» (1986), «Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза» (1987), «Аутоиммунная теория атерогенеза и концепция модифицированных липопротеидов» (1990), «On the participation of lipoprotein-antibody immune complexes in atherogenesis» (1991).
В учении об этом сверхактуальном патологическом процессе можно назвать всего несколько памятных дат. Так, в середине 60-х годов 19 века трудами патологоанатомов, в первую очередь, Рудольфа Вирхова из Германии, было детерминировано само понятие «атеросклероз кровеносных сосудов». Позже, в 1911 году, русский патолог Николай Аничков впервые вызвал экспериментальный атеросклероз у кроликов, введя в их рацион повышенное количество холестеринсодержащих веществ. Таким образом, он явился основоположником алиментарной теории происхождения атеросклероза, согласно которой ведущей причиной возникновения атеросклеротических бляшек в стенке кровеносного сосуда являются жирные продукты. Именно на этой теории основана вся современная диетология.
В 1973 году доктор ветеринарии Катарина Фабрикант из Корнельского университета (США) вызвала образование атеросклеротических бляшек в кровеносных сосудах цыплят с помощью вируса болезни Марека, относящегося к семейству герпес-вирусов. Это было первое сообщение об инфекционной природе развития атеросклероза. Так начался новый этап в истории изучения этого заболевания, в русле которого находится и данная работа. Как следствие, за последние 10 лет появились внушающие оптимизм экспериментальные данные об иммунологических подходах к лечению и профилактике этого заболевания.
Особенности иммунного ответа при развитии атеросклероза
Точные причины возникновения атеросклероза и механизма его развития до сих пор не известны, хотя есть несколько версий и теорий.
Считается, чторазвитие атеросклероза в сосудах сопровождается изменениями врожденного и адаптивного иммунного ответа, характерного для многих других форм воспаления. Однако эти изменения имеют свои особенности. Быстрый врожденный иммунный ответ, вызывающий острое воспаление, развивается в ответ на инвазию микроорганизмов или появление модифицированных эндогенных антигенов. Он обусловлен взаимодействием рецепторов макрофагов и дендритных клеток с патогенными молекулами различной структуры, включая белки, углеводы, липиды и нуклеиновые кислоты.
Развитие атеросклероза в сосудистой стенке имеет признаки аутоиммунного процесса. В индукции иммунного ответа важную роль играют скэвенджер-рецепторы (SR) и Toll-подобные рецепторы (TLR) макрофагов, а основными антигенами выступают модифицированные липопротеины низкой плотности (ЛНП), которые накапливаются в субэндотелиальном пространстве сосудов. Также замечено, что удаление селезенки и последующее сокращение пула В-клеток, сопровождается агрессивным развитием атеросклероза, и, наоборот, восстановление пула В-клеток селезенки тормозит развитие заболевания. Это означает, что некоторые звенья иммунного ответа в процессе развития атеросклероза выполняют защитную функцию, и использование вакцин с целью их стимуляции является перспективным подходом к лечению этого заболевания.
Простое объяснение
Общеизвестно, что холестерин делится на «плохой» (консервированный) и «хороший». Плохой холестерин вырабатывается в виде «консервированного холестерина». «Открывалкой для этой консервы» служат антитела антихолестерина. При недостатке антител антихолестерина организм не может использовать «плохой» холестерин. В результате ощущается нехватка холестерина, что приводит к увеличению его выработки. И, наоборот, если в организме достаточно «открывалок», то плохой холестерин не накапливается, более того, даже ранее выработанный «плохой холестерин» может быть использован. Это очень важно, т.к. холестерин является ключевой молекулой в организме. При его отсутствии или недостатке тело стареет быстрее, уменьшается активность нервной системы, производится меньше желчных кислот и снижается выработка половых гормонов. Кроме этого, увеличивается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Использование лекарств, обладающих иммуносупрессорным действием
Аутоиммунно-воспалительная теория патогенеза атеросклероза развилась в новый, привлекательный и многообещающий подход к его лечению и профилактике - иммуномодуляцию. Это новая стратегия, состоящая в подавлении проатерогенных и активации атеропротекторных иммунных факторов.
Идея иммуномодуляции, как и сама аутоиммунная теория, не является новаторской. Так, к примеру, академик А.Н. Климов предложил несколько методов лечения атеросклероза, основанных на принципе иммуномодуляции, в частности, применении препаратов тимуса.
Иммуномодулирующая терапия включает два традиционных подхода: использование иммунодепрессивных лекарственных соединений и иммунизацию. Лекарственные препараты, обладающие иммуносупрессивным действием, можно разделить на 4группы: 1) противовоспалительные кортикостероиды, 2) цитостатики, такие, как азатиоприн и циклофосфамид, 3) ингибиторы активации Т-клеток циклоспорин А и рапамицин, и 4) анти-атерогенные гиполипидемические препараты, обладающие противовоспалительным действием, такие как статины, агонисты ядерных гормональных рецепторов PPARalpha и gamma, фибраты и производные тиазолидиндиона.
Несмотря на определенный прогресс в медикаментозной терапии атеросклероза, это заболевание трудно поддается лечению, и статистические данные об увеличении его распространенности и смертности от его последствий диктуют необходимость поиска новых подходов к лечению этого мультифакториального заболевания. Одним из таких перспективных подходов является создание противоатерогенных вакцин.
На пути к прогрессу
Итак, за последние 10 лет в области применения иммуномодулирующих подходов в лечении атеросклероза, сделано немало. В частности, рассмотрены данные о белках-мишенях антиатерогенных вакцин; получены экспериментальные данные, свидетельствующие, что:
- оральное или интраназальное введение белка теплового шока (HSP) и других инфекционных агентов приводит к торможению развития атеросклероза и ассоциируется с изменением баланса про- и противовоспалительных цитокинов и снижением уровня антител к HSP;
- значительное снижение развития атеросклеротических бляшек вызывает иммунизация животных окисленными липопротеинами низкой плотности или пептидами модифицированного апопротеина В;
- вакцина против белка, переносящего эфиры холестерина, препятствует развитию дислипопротеинемии и атеросклероза у кроликов.
Кроме того, сегодня обсуждаются данные об антиатерогенном действии вакцин к цитокинам и факторам ангиогенеза. В связи с чем, создание комбинированной вакцины против атеросклероза стало новым перспективным подходом лечения сердечно-сосудистых заболеваний (обо всем этом более подробно можно прочесть в журнале «Цитокины и воспаление». 2008. Т. 7, № 1. С. 8-14).
Наши дни
Современная медицинская научная мысль разрушила традиционный стереотип о вакцинации, как о методе профилактики лишь инфекционных заболеваний. Клинические испытания проходят вакцины против болезни Альцгеймера, ревматоидного артрита, диабета I типа, а также различные виды противораковых вакцин. Принцип действия последних основан на придании свойства иммуногенности собственным раковым клеткам пациента путем добавления различных адъювантов или переноса генов, кодирующих ко-стимулирующие молекулы. В ведущих лабораториях мира идут попытки применить аналогичный подход к лечению и профилактике атеросклероза.
Ученые университета Ланда и Каролинского института проанализировали данные о 349 пациентах, которые в течение 12-летнего периода перенесли инфаркт или инсульт, а также о 693 индивидуумах, не имеющих симптомов сосудистых заболеваний. В результате они продемонстрировали, что особый тип естественных иммуноглобулинов anti-PC (anti-phosphorylcholine antibodies), специфичных к липидной фракции молекул липопротеидов низкой плотности, играет важную роль в развитии сосудистых заболеваний. Открытие указывает на то, что индивидуумы с низкими уровнями anti-PC входят в группу риска по развитию сосудистых заболеваний. В этой группе особенно велик риск развития инсульта у мужчин - он в 6 раз выше среднестатистического уровня риска.
Новый фактор риска развития сосудистых заболеваний - низкий уровень anti-PC - не зависит от ранее известных факторов риска, таких как высокое артериальное давление, высокий уровень липидов в крови, диабет и курение.
Авторы считают, что уровень anti-PC можно добавить к списку традиционных факторов риска, что улучшит диагностику и лечение сосудистых заболеваний. Кроме того, в настоящее время они занимаются разработкой вакцины на основе anti-PC против атеросклероза и связанных с ним сосудистых заболеваний, которые в развитых странах являются причиной примерно половины всех смертей.
Известно, что холестерин транспортируется в крови липопротеидами низкой плотности (ЛПНП), которые представляют собой мельчайшие жировые капли диаметром в несколько микрон. Они способны откладываться на стенках кровеносных сосудов, что приводит к развитию инфаркта или инсульта.
Специалисты Каролинского института (Швеция) обнаружили, что иммунные клетки организма способны атаковать молекулы ЛПНП («плохого» холестерина). Это приводит к воспалению, которое, в свою очередь, провоцирует возникновение атеросклероза. Проведенная научная работа помогла разработать вакцину к рецепторам этих клеток. Ее применение в экспериментах на животных привело к остановке развития заболевания.
Раньше медики полагали, что клетки иммунитета способны атаковать только окисленные ЛПНП, расположенные в атеросклеротической бляшке. Однако шведские испытатели доказали, что все происходит с точностью до наоборот: иммунная система атакует нормальные неизмененные частицы «плохого» холестерина и не реагирует на их окисленные формы.
На основании этого была получена вакцина к рецепторам, которые клетки иммунитета используют для распознавания ЛПНП. Ее применение замедляет скорость развития атеросклероза. Эффективность метода была проверена в испытаниях на животных, и сейчас планируется испытать его на людях с высоким риском развития инфаркта или инсульта.
Кстати, полученные данные также помогли объяснить, почему в предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний неэффективны антиоксиданты. «Принимая антиоксиданты, вы просто предупреждаете окисление ЛПНП, и тем самым сохраняете почву для активации иммунных клеток, что приводит к прямо противоположным результатам, чем те, которые ожидаются», - заявляет профессор Горан Ханссен, руководитель исследования (более подробная информация об открытии опубликована в «Журнале экспериментальной медицины» (Journal of Experimental Medicine).
Безусловно, модулирование иммунной системы при комплексных заболеваниях не может обходиться без рисков, но, учитывая медико-социальное значение атеросклероза, ожидаемый положительный эффект превосходит риски. Существующие экспериментальные данные свидетельствуют о снижении развития атеросклероза на 50-60%.
Активная иммунизация или вакцинация при атеросклерозе не может полностью предотвратить развитие заболевания. Однако появление эффективной вакцины является клинически востребованным и послужит необходимым дополнением к общепризнанным методам лечения, которыми являются статины, риск-модифицирующие и интервенционные вмешательства. Иммунизация поможет поддерживать у больных атеросклерозом такой же уровень антител анти-холестерина, как и у здоровых людей, что приведет к деградации холестериновых бляшек, накопленных в стенках кровеносных сосудов.
Dr. Rafael Wang
